Le Mot et la Chose (Word and Object, 1960) est sans conteste l'ouvrage central de la philosophie analytique au XXe siècle. Quine y expose de façon claire et provocante des thèses qui ont transformé l'héritage du positivisme logique et révolutionné la philosophie des sciences, de la logique, et du langage :
La sous-détermination des théories : les données de l'expérience ne déterminent pas une théorie unique de la réalité. La vérité est immanente au schème conceptuel, à notre langage et aux entités qu'il «pose». Quine soulève ainsi la question du réalisme. .
L'indétermination de la traduction : il y a plusieurs traductions, empiriquement équivalentes et contradictoires, d'une autre langue dans la nôtre. La signification est un mythe. Quine introduit l'anthropologie dans la philosophie du langage et suscite un débat crucial dans la philosophie analytique (chez Kuhn, Davidson, Putnam, Rorty). .
La naturalisation : la recherche d'une notation logique est inséparable de la structuration du réel par notre schème conceptuel. La logique est «sur le même bateau» que les autres sciences. Après Quine, il n'y a plus de point de vue angélique, ni de philosophie première : la voie est ouverte pour le naturalisme contemporain et les sciences cognitives. .
